Особливості застосування антибіотиків у сучасних умовах та засади раціональної антибіотико терапії - Медицина - Скачать бесплатно
Раціональне застосування антибіотиків у лікуванні госпітальних та поза лікарняних інфекційних захворювань потребує урахування багатьох факторів, пов’язаних як з пацієнтом та збудником інфекції, так і з соціальними аспектами. У статті розглянуто можливі причини необґрунтованого призначення антибіотиків на сучасному етапі, наведено характеристику найбільш вживаних та перспективних груп антибактеріальних засобів, а також основні правила проведення раціональної антибіотикотерапії та напрямки пошуку нових препаратів.
Ключові слова:
антибактеріальні засоби, раціональна антибіотикотерапія, антибіотикорезистентність.
Застосування антимікробних хіміопрепаратів має майже вікову історію розвитку. Переважна більшість спеціалістів у галузі історії медицини пов’язують появу цього нового напряму лікування з іменем Пауля Ерліха (1854–1915) та створенням у його лабораторії нового препарату з ряду арсенобензолів — сальварсану (або “606”) для лікування спірохетозів. Запатентований у 1907 році П. Ерліхом та А. Бергеймом сальварсан продемонстрував небувалу на той час ефективність у лікуванні сифілісу, а також виявив активність при зворотному тифі та фрамбезії. Так вперше в клініці з’явився високоселективний хіміотерапевтичний антимікробний препарат. А менше ніж через півсторіччя людство заговорило вже про антимікробні речовини природного походження.
Перші відкриття антибіотичних структур рішуче змінили засоби боротьби з інфекційними захворюваннями та стали однією з основних причин демографічного вибуху на планеті у другій половині минулого сторіччя. “Коли з’явилися перші антибіотики, здавалось, що відбудеться диво — людство буде врятовано від інфекцій, — зазначав у своєму виступі на останній (п’ятій) міжнародній конференції “Антимікробна терапія” (2002 р.) президент Міжнародного товариства хіміотерапії професор Ж.-К. Пешере, — але дуже швидко стало зрозумілим, що людина не зможе боротися з мікробами, а має намагатися пристосовуватися до співіснування з ними”.
Дійсно, вже через десять років після впровадження антибіотиків у клінічну практику почали з’являтися поодинокі повідомлення про розвиток зниження чутливості до них мікроорганізмів. Досягнута у 50–60-х рр. ХХ сторіччя можливість вивчення білкового синтезу у безклітинних структурах стала основою розкриття феномену резистентності до антибіотиків на рівні їх ферментативної інактивації та мішеней їх дії. З часом стали відомі й інші причини виникнення цього феномена. Проте нерідко основа розповсюдження стійкості серед мікроорганізмів міститься в діях самих лікарів.
Відомо, що майже у половині випадків антибіотики використовуються необґрунтовано. Певною мірою це пов’язують із недостатньою обізнаністю спеціалістів, а в окремих ситуаціях — із залученням до призначення лікування фельдшерів та фармацевтів. Наприклад, в Англії ця практика є дуже поширеною, оскільки діяльність фармацевтів та медичних сестер коштує набагато менше, ніж кваліфікованого лікаря. У нас, як правило, антибіотики призначає все ж лікар, проте у питаннях самолікування ми, на жаль, непереможні. Результати досліджень показують, що 80 % сімей мають у домашніх аптечках антибіотики, причому 30 % з них — з простроченим терміном придатності. Часто пацієнти, попри призначення лікаря, продовжують приймати застарілі препарати тільки тому, що вони “вже колись їм допомогли”. Отже, професійне інформування населення про небезпеку такого “лікування” є однією із складових частин боротьби з явищем резистентності мікроорганізмів. Однак це питання потрібно вирішувати дійсно професійно, адже масова реклама лікарських засобів, що з’явилась останнім часом на телебаченні та радіо, ні в якому разі не сприяє поінформованості громадян, а, навпаки, збільшує вірогідність неадекватного прийому медикаментів.
Розвиваючи думку про необґрунтованість призначення антибіотиків самими лікарями, слід зазначити, що у ряді випадків вони використовуються для лікування вірусних інфекцій, простудних захворювань, призначаються у надто малих дозах або тривалість їх використання недостатня для ерадикації бактеріального походження хвороби.
Змінити відповідь макроорганізма на застосування антибіотиків може не тільки нераціональне застосування останніх. На жаль, останнім часом ми досить часто зустрічаємося з антибактеріальними речовинами у повсякденному житті, навіть у тих випадках, коли подібного контакту можна було б уникнути. Так, включення протимікробних складових до засобів особистої гігієни (мило, дезодоранти, гелі тощо) не тільки змінює природний спектр мікроорганізмів нашої шкіри, але при подальшому використанні антибіотиків потенційно може вплинути на зміну чутливості до них. Самі того не бажаючи, ми застосовуємо ряд харчових продуктів, які містять антибактеріальні сполуки, що широко впроваджені останнім часом у технологічні процеси харчової промисловості.
Не надто втішні дані випливають з поширення використання генетично модифікованих продуктів. Однією з цільових характеристик сільськогосподарських рослин, яка має досягатися методами генної інженерії, є опірність вірусам, бактеріям та грибкам. Ознаки, отримані подібним шляхом, можуть передаватися від одних видів до інших. Відомо, що антибіотикорезистентність, внесена до геному рослин за допомогою бактерій, може перейти до тварин і навіть до людини. Наслідки такого втручання можуть виявитися непередбачуваними. Поки що про вплив харчової “мікробної” політики на зміни чутливості до антибіотиків не йдеться, але враховуючи масовість її впровадження у промисловість, не виключено, що це питання найближчим часом постане на порядку денному.
Отже, проведення антибактеріальної терапії на сучасному етапі вимагає від лікаря не тільки глибокого знання механізмів дії препаратів, що призначаються, але й урахування всіх супутніх обставин їх застосування. Вважається, що при виборі антимікробного препарату необхідно брати до уваги дві групи факторів: 1) з боку пацієнта; 2) з боку збудника інфекції.
До факторів пацієнта слід віднести алергологічний анамнез, стан функції нирок та печінки, імунної системи, а також здатність приймати препарати внутрішньо, тяжкість захворювання та вік. У жінок важливо враховувати можливу вагітність, період годування або прийом пероральних контрацептивів. Щодо збудника інфекції — необхідно визначити найбільш ймовірний для данної патології мікроорганізм та його чутливість до антимікробних засобів.
Незважаючи на значні успіхи клінічної мікробіології, етіотропна терапія, принаймні на початковому етапі, залишається емпіричною та, напевно, буде такою в осяжному майбутньому. Емпіричний вибір одного або декількох антибіотиків являє собою результат комплексної оцінки вищенаведених факторів. Кінцевий вибір визначається мікробіологічними, фармакокінетичними та токсичними властивостями антимікробного засобу. Режими дозування, спосіб введення препарату та тривалість лікування залежать від локалізації, типу і тяжкості інфекційного процесу та терапевтичної ефективності.
Початок антимікробної терапії
Як уже зазначалось, емпіричне призначення антибактеріального препарату базується на припущенні щодо найбільш ймовірного збудника та його чутливості. При призначенні емпіричної терапії слід дотримуватися таких правил:
- Не застосовувати антибіотики для лікування вірусних інфекцій (!).
- Перед початком терапії отримати зразки для мікробіологічного дослідження; “сліпе” призначення антибіотиків при гарячках нез’ясованого генезу може призвести до подальших труднощів у встановленні діагноза.
- До отримання результатів мікробіологічного дослідження слід вибирати антибіотик з урахуванням даних про рівень локальної резистентності збудників.
- Підбирати дозу антибіотика слід з урахуванням віку, маси тіла, функції нирок, локалізації та тяжкості інфекції. Призначення “стандартної” дози при тяжких інфекціях може призвести до неефективності лікування. При застосуванні препаратів з малою терапевтичною широтою (наприклад, аміноглікозидів) слід уникати надто високих доз, бажано контролювати концентрації препарату в плазмі.
Визначати шлях введення препарату слід з урахуванням ступеня тяжкості інфекційного процесу. Загрозливі для життя стани потребують в/в введення препаратів.
При визначенні тривалості терапії необхідно брати до уваги тип інфекції та терапевтичну ефективність. Надто тривалі курси сприяють розвитку резистентності та виникненню небажаних реакцій.
Необхідно враховувати, що при застосуванні антимікробних препаратів, особливо широкого спектра дії, можливі селекція стійких мікроорганізмів та розвиток суперінфекції.
Корекція антибактеріальної терапіїія антибактеріальної терапії
Одним із завдань оптимізації антибіотикотерапії є скорочення її тривалості. Якщо антибіотик призначений вірно, то позитивна динаміка, хоча б щодо окремих показників, помітна вже на 3-ю добу. А через 7–10 днів етіотропну терапію інфекційно-запального процесу можна закінчувати. Якщо ж динаміки на 3-ю добу немає, то необхідна корекція терапії. Її слід проводити з урахуванням бактеріологічних даних. Ефективність другого курсу знову оцінюється на 3-ю добу, і за позитивної клінічної відповіді він триває 7–10 днів. При адекватному виборі засобів потреба у третій зміні антибіотиків виникає рідко. Отже, тривалість раціонального курсу антибіотикотерапії складає у переважній більшості випадків 10 днів при вдалому стартовому лікуванні та збільшується до 13 при необхідності заміни препарату (за бактеріального ендокардиту ефективність антибіотика оцінюється трохи пізніше — на 5–6 добу, а терапія подовжується. При ряді інших захворювань, зокрема хронічних остеомієлітах, терміни лікування також зміщуються).
В окремих випадках із тривалістю протимікробної терапії пов’язане ще одне питання, і виникає воно, як не дивно, при успішному лікуванні. Трапляється, що лікар не наважується на 10-у добу відмінити антибіотик внаслідок залишкових явищ інфекції. Чи слід змінювати препарат, який вже вводився 10 днів, чи довести лікування до одужання тим самим засобом?
У відповідь на це питання в науковій літературі існують розрахунки динаміки розповсюдження субпопуляцій резистентних штамів збудників, якими і треба користуватись у даному випадку. Проте слід зазначити, що інколи терапія може бути подовжена тим самим препаратом до 12–14 днів без будь-яких негативних наслідків. Необхідно лише пам’ятати, що подібне подовження лікування (понад 10 діб) не є бажаним для рифампіцину, стрептоміцину та лінкозамінів (лінкоміцин, кліндаміцин), оскільки до даних препаратів мікроорганізми набувають стійкості шляхом одноступеневих мутацій.
Розглядаючи питання раціонального застосування антибактеріальних препаратів, доцільно зупинитися на характеристиці окремих, найбільш уживаних та перспективних на сьогоднішній день груп засобів. При порівнянні антибіотиків, що використовуються в Україні та світі, можна зазначити низку відмінностей. У нашій країні зберігає свої позиції традиційне лікування пеніцилінами, що займають майже третину всього продажу антибіотиків — 36 %. Після них на українському ринку йдуть аміноглікозиди та сульфаніламіди (разом з триметопримом) — по 15 %. І тільки близько 7–8 % припадає на цефалоспорини, макроліди, тетрацикліни. Останнім часом як на Заході, так і в Україні стрімко зростає об’єм використання фторхінолонів та фунгіцидних засобів. Характерною особливістю останнього десятиріччя є зменшення в антибактеріальній терапії частки тетрациклінів (4,8 %), але в Україні вони залишаються досить популярними препаратами.
Як відомо, основу сучасної хіміотерапії складають бета-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми та монобактами), які мають бактерицидний ефект завдяки порушенню утворення клітинної стінки. За кількістю наявних препаратів це найбільш численна група серед усіх антибактеріальних засобів. Основою класифікації сучасних бета-лактамів є їх хімічна структура (табл. 1).
Класифікація сучасних бета-лактамі.
 Природні пеніциліни є препаратами вибору при лікуванні стрептококової, пневмококової, менінгококової і гонококової інфекцій. За останні роки відмічається збільшення частоти резистентних штамів пневмококів і гонококів до бензилпеніциліну, через що в емпіричній терапії захворювань, які викликаються цими збудниками, рекомендовані цефалоспорини ІІІ покоління, макроліди.
Слід нагадати, що бензилпеніцилін випускається у вигляді натрієвої та калієвої солей для парентерального введення (антибіотик при внутрішньому застосуванні руйнується кислотою шлункового соку). Калієва сіль бензилпеніциліна містить велику кількість калію (1,7 мекв в 1 млн ОД), через що великі дози цієї форми не бажані у хворих з нирковою недостатністю. Бензилпеніцилін швидко виводиться з організму, у зв’язку з чим потребує частого введення (від 4 до 6 разів на добу залежно від тяжкості інфекції). Великі його дози (20–30 млн ОД на добу) застосовуються при лікуванні тяжких інфекцій, зокрема менінгіту, інфекційного ендокардиту, газової гангрени. Середні дози препарату (10–18 млн ОД на добу) призначаються при лікуванні аспіраційної пневмонії або абсцесу легень, викликаних стрептококами групи А чи анаеробними коками, а також у комбінації з аміноглікозидами при лікуванні ентерококової інфекції (ендокардит). Малі дози бензилпеніциліну (4–8 млн ОД на добу) застосовуються при лікуванні пневмококової пневмонії. Не рекомендовано призначати бензилпеніцилін у дозах понад 30 млн ОД через ризик розвитку токсичних проявів з боку центральної нервової системи (судоми).
Пролонговані препарати пеніциліну (бензатинпеніцилін або біцилін) застосовуються для профілактики ревматизму і лікування сифілісу. Феноксиметилпеніцилін не руйнується соляною кислотою шлунка, тому його можна призначати внутрішньо та застосовувати в амбулаторній практиці, як правило — у дітей при лікуванні легких інфекцій верхніх дихальних щляхів (тонзиліт, фарингіт), порожнини рота і пневмококової пневмонії.
Спектр антимікробної дії пеніциліназостабільних пеніцилінів подібний до природніх пеніцилінів, хоча дещо поступається їм в антимікробній активності. Єдиною їх перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз, у звязку з чим ці напівсинтетичні пеніциліни є препаратами вибору при лікуванні доведеної або передбачуваної стафілококової інфекції (шкіри і м’яких тканин, кісток і суглобів, при ендокардиті та абсцесі мозку). На сьогодні метицилін не рекомендований до використання в клінічній практиці, оскільки у 2–10 % хворих викликає інтерстиціальний нефрит. Оксацилін, не поступаючись в антимікробній активності метициліну, краще переноситься, але при внутрішньому застосуванні відмічається невисока його концентрація в крові, через що препарат слід призначати парентерально, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін або диклоксацилін.
Однією з найбільш поширених груп пеніцилінів у нашій країни залишаються амінопеніциліни. Ампіцилін і амоксицилін характеризуються однаковим спектром антимікробної активності. При цьому ампіцилін існує у формах для парентерального і перорального застосування, амоксицилін вводиться лише внутрішньо. Ампіцилін погано всмоктується при призначенні per os (біодоступність складає 20–40 %), через що в крові створюються не зовсім адекватні концентрації, окрім цього на абсорбцію препарату може суттєво впливати прийом їжі. Біодоступність амоксициліну становить 70–80 %, він краще всмоктується, незалежно від прийому їжі, створюючи в крові і тканинах вищі концентрації.
Амоксицилін є препаратом першого ряду в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекцій ЛОР органів, нижніх дихальних шляхів (гострий бактеріальний бронхіт, позалікарняна бактеріальна пневмонія), сечовивідних шляхів, деяких інфекціях кишківника (черевний тиф, сальмонельоз), а також при стоматологічних втручаннях як профілактика бактеріального ендокардиту.
Амінопеніциліни недоцільно призначати при лікуванні хронічних або госпітальних інфекцій дихальних та сечовивідних шляхів, оскільки в цьому випадку спостерігається збільшення частоти стійких до цих препаратів штамів бактерій. У таких ситуаціях доцільніше використовувати комбіновані препарати амінопеніцилінів з інгібіторами бета-лактамаз — амоксиклав, ампіцилін+сульбактам.
Антисиньогнійні пеніциліни. Залежно від хімічної структури виділяють карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тикарцилін) і уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін). Антимікробна активність карбоксипеніцилінів і уреїдопеніцилінів однакова, за винятком Кlebsiela spp. Ці пеніциліни активні щодо P. Aeruginosa. За дією на синьогнійну паличку дані препарати можна розмістити таким чином: азлоцилін = піперацилін > мезлоцилін = тикарцилін > карбеніцилін. Показанням до їх призначення є тяжкі госпітальні інфекції різноманітної локалізації (дихальних, сечовивідних шляхів, інтраабдомінальні, гінекологічні), викликані чутливими мікроорганізмами. Найбільш часто ці препарати в комбінації з аміноглікозидами та фторхінолонами призначаються при лікуванні інфекцій, викликаних P. aeruginosa, а також при підозрі на синьогнійну інфекцію і при змішаній аеробно-анаеробній інфекції.
Антисиньогнійні пеніциліни не слід призначати у вигляді монотерапії через можливий швидкий розвиток стійких штамів. При введенні їх не можна змішувати в розчині з аміноглікозидами.
Необхідно пам’ятати, що всі ін’єкційні форми цих препаратів містять натрій. При призначенні великих доз карбеніциліну відбувається значне надходження натрію до організму та збільшення ризику розвитку гіпокаліємії, що слід враховувати у хворих із хронічною серцевою і нирковою недостатністю. Схильність до кровотеч обумовлена розвитком дисфункції мембран тромбоцитів і частіше спостерігається при застосуванні карбоксипеніцилінів. При лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю або перед операціями перевагу слід надавати уреїдопеніцилінам, а не карбоксипеніцилінам, через ризик розвитку геморагічних ускладнень.
За частотою застосування цефалоспорини посідають одне з перших місць серед усіх антимікробних препаратів. Популярність цих антибіотиків пояснюється такими чинниками: широким спектром антимікробної дії (за винятком ентерококів, хламідій та мікоплазм); бактерицидним механізмом дії; стійкістю до бета-лактамаз стафілококів у препаратів I та II поколінь і грам(–) бактерій у препаратів III та IV поколінь; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних проявів; простотою і зручністю дозування.
Класифікація цефалоспоринів заснована на їхньому спектрі антимікробної активності. В клінічній практиці найбільш часто застосовуються цефалоспорини I, II та III поколінь, а в останнє десятиріччя з’явилися препарати цефалоспоринів IV покоління (табл. 1).
Цефалоспорини I покоління активні переважно щодо грам(+) коків (стафілококи, стрептококи, пневмококи). Препарати руйнуються бета-лактамазами грам(–) бактерій, але стабільні до бета-лактамаз, що продукуються стафілококами. Ось чому застосування цефалоспоринів I покоління у клініці виправдане при доведеній або ймовірній стафілококовій інфекції (шкіри та м’яких тканин, кісток і суглобів, мастит, сепсис та ендокардит). У цьому випадку вони є альтернативними засобами пеніциліназостійким пеніцилінам (оксацилін тощо).
При лікуванні госпітальних інфекцій (сечовивідних шляхів, при сепсисі та пневмонії) цефалоспорини I покоління доцільно застосовувати лише у комбінації з іншими антибактеріальними препаратами, активними щодо грам(–) мікроорганізмів (аміноглікозиди, фторхінолони).
Препарати цієї групи не активні щодо H. Influenzae, тому їх призначення недоцільне при інфекціях, що викликаються цим збудником (зокрема бронхіт, позагоспітальна пневмонія, синусит, середній отит).
Цефалоспорини II покоління мають підвищену активністю щодо грам(–) бактерій і ширший спектр дії у порівнянні з засобами I покоління. Препарати стійкі до бета-лактамаз, що продукуються H. Influenzae, M. Catarrhalis, E. Сoli, P. mirabilis. По дії на грам(+) коки вони подібні до цефалоспоринів I покоління. Деякі препарати (цефокситин, цефметазол і цефотетан) активні щодо анаеробних бактерій, у тому числі B. Fragilis.
До цієї групи входять препарати як для парентерального застосування (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол), так і для прийому per os (цефуроксим, аксетил, цефаклор). Препарати даної групи мають подібні періоди напіввиведення (50–80 хв), за винятком цефотетану, в якого цей показник становить близько 4 год; виводяться нирками, не метаболізуються в організмі (крім цефокситину).
Цефалоспорини ІІ покоління широко застосовуються в клінічній практиці для лікування інфекцій різної локалізації (позагоспітальних — монотерапією, госпітальних — як правило, у комбінації з аміноглікозидами).
Цефуроксим аксетил і цефаклор є препаратами вибору при лікуванні інфекцій дихальних шляхів в амбулаторній практиці: синуситу, середнього отиту, загострення хронічного бронхіту, пневмонії (крім мікоплазмової та хламідійної), як альтернативні засоби застосовуються для лікування тонзиліту/фарингіту, гострих і хронічних інфекцій сечовивідних шляхів, шкіри і м’яких тканин. Цефуроксим аксетил більш активний щодо H. Influenzae, ніж цефаклор, у вищих концентраціях накопичується в бронхах і харкотинні, має триваліший період напіввиведення, у зв’язку з чим на сьогодні вважається оптимальним препаратом серед пероральних цефалоспоринів ІІ покоління.
Цефалоспорини ІІ покоління (цефуроксим і цефамандол) застосовуються в лікуванні тяжких інфекцій, викликаних H. Influenzae, в тому числі у новонароджених і дітей перших місяців життя (пневмонія, гострий гематогенний остеомієліт, артрит), а також у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами для емпіричної терапії госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису.
Цефалоспорини ІІІ покоління мають вищу активність in vitro щодо грам(–) бактерій (родина Enterobacteriaceae, H. Influenzae, M. catarrhalis, N. Gonorrhoeae, N. meningitidis), ніж цефалоспорини ІІ покоління. Крім того, деякі препарати цієї групи активні щодо синьогнійної палички; за силою дії на P. Aeruginosa вони розміщуються у такій послідовності: цефтазидим > цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим.
На відміну від більш ранніх цефалоспоринів, препарати ІІІ покоління проникають через гематоцефалічний бар’єр і як альтернативні засоби можуть використовуватися для лікування інфекцій центральної нервової системи, викликаних грам(–) бактеріями.
Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування різноманітних тяжких інфекцій, головним чином госпітальних, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, в тому числі — полірезистентними (пневмонія, пієлонефрит, остеомієліт, інфекція черевної порожнини і малого тазу, ранева й опікова інфекція, сепсис). Виявлена ефективність деяких препаратів цієї групи (цефтазидим, цефтриаксон) у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз, зокрема при монотерапії.
Цефалоспорини IV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грам(–) бактерій, у тому числі P. Aeruginosa, і подібною до цефалоспоринів І, ІІ покоління активністю щодо метицилінчутливих стафілококів.
Препарати цієї групи з’явились у клінічній практиці нещодавно, їх місце в лікуванні бактеріальних інфекцій потребує уточнення. Основна галузь застосування — тяжкі госпітальні інфекції, викликані полірезистентними штамами бактерій. У контрольованих клінічних дослідженнях показана ефективність цефпірому і цефіпіму при емпіричній монотерапії тяжких госпітальних інфекцій: пневмонії, сепсису, ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, перитоніту, а також інфекцій у хворих в реанімації, при агранулоцитозі.
Комбіновані препарати, які містять бета-лактами та інгібітори бета-лактамаз. Найґрунтовніше вивчені і широко використовуються комбіновані препарати амінопеніцилінів і інгібіторів бета-лактамаз (ко-амоксиклав, ампіцилін/сульбактам).
Ко-амоксиклав на даний час вважається препаратом вибору при лікуванні позалікарняних інфекцій дихальних шляхів у дорослих і дітей (середній отит, синусит, загострення хронічного бронхіту, пневмонія), як гострих, так і хронічних. У клінічних дослідженнях показана ефективність ко-амоксиклаву при неускладнених і ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, органів малого тазу, гонореї.
Ампіцилін/сульбактам добре вивчений при змішаній аеробно-анаеробній інфекції (інтроабдомінальна, гінекологічна, ранева, остеомієліт, сепсис), а також при менінгіті, викликаному продукуючими бета-лактомазу штамами H. Influenzae. Показана ефективність ампіцилін/сульбактаму для профілактики хірургічних інфекцій, особливо при операціях на кишечнику та органах малого тазу. За останні роки створена нова лікарська форма ампіцилін/сульбактаму для прийому всередину (сультаміцилін), що дозволяє використовувати препарат в амбулаторній практиці.
Тикарцилін/клавуланова кислота та піперацилін/тазобактам показані для лікування тяжких інфекцій у стаціонарі, викликаних резистентними штамами бактерій. Ефективність піперацилін/тазобактаму при монотерапії показана в контрольованих дослідженнях при лікуванні перитоніту, пневмонії в реанімації і у хворих з агранулоцитозом.
Цефоперазон/сульбактам менш вивчений, ніж комбіновані препарати пеніцилінів. Є дані про успішне використання цього засобу при лікуванні тяжких госпітальних інфекцій, викликаних стійкими до цефоперазону мікроорганізмами.
Монобоктами. Азтреонам використовується в клінічній практиці близько 10 років, але дотепер значення і місце його в лікуванні бактеріальних інфекцій не визначені. Препарат може призначатися для лікування інфекцій різної локалізації (головним чином, сечовивідних шляхів), викликаних грам(–) мікроорганізмами, у тому числі P. aeruginosa, особливо при непереносимості пеніцилінів або цефалоспоринів, наявності обмежень до застосування аміноглікозидів (похилий вік, порушення функції нирок).
Карбапенеми. Першим препаратом цієї групи є імепенем, який з’явився в клініці у 1986 році. У лікарській формі імепенем поєднується з циластатином, останній не має антимікробних властивостей, але інгібує нирковий фермент дегідропептидазу-І, яка інактивує імепенем. Меропенем стійкий до ниркової дегідропептидази і застосовується без циластатину.
Карбапенеми мають найширший спектр антимікробної дії серед усіх антибактеріальних препаратів. Вони високоактивні щодо більшості грам(–) бактерій, анаеробів, деяких грам(+) коків (стрептококи, пневмококи), актиноміцетів і проявляють помірну активність щодо стафілококів і ентерококів (крім E. faecium), лістерій. Меропенем активніший за імепенем щодо грам(–) Enterobacteriaceae і P. Aeruginosa та поступається імепенему по дії на грам(+) коки.
Карбапенеми є антибіотиками резерву і призначаються для лікування тяжких госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису. Ефективні при лікуванні інфекцій у реанімації і у хворих з агранулоцитозом. При загрозливих для життя інфекціях невідомої етіології карбапенеми можуть призначатися як засоби І ряду емпіричної монотерапії.
Антибіотики тетрациклінового ряду — природний тетрациклін та напівсинтетичний доксициклін — залишаются досить уживаними в України, хоча їх значення поступово знижується внаслідок поширення резистентності мікроорганізмів. Ця група препаратів має широкий спектр дії та залишається препаратами вибору при інфекціях, спричинених хламідіями (трахома, пситакоз, сальпінгіт, уретрит, венерична лімфогранульома), рикетсіями (у тому числі Q-лихоманка), бруцелами, спірохетами, включаючи Borrelia burgdorferi (кліщовий енцефаліт або хвороба Лайма). Вони використовуються також у лікуванні респіраторних та генітальних інфекцій, збудником яких є мікоплазми, інфекцій порожнини рота, загострень хронічного бронхіту, лептоспірозу у хворих з алергією на пеніциліни.
За допомогою тетрациклінів проводять лікування вугрової висипки (acne vulgaris), що базується не тільки на антибактеріальній дії препарату, а й на його здатності зменшувати вміст вільних жирних кислот у шкірному салі — продукті секреції сальних залоз.
В останніх дослідженнях доведена властивість тетрациклінів зменшувати вираженість місцевої запальної реакції. Доведено, що тетрацикліни гальмують хемотаксис лейкоцитів, а також здатні пригнічувати активність металопротеїназ, що знайшло застосування в терапії захворювань сполучної тканини, зокрема ревматоїдного артриту на ранніх стадіях (міноциклін).
Препарати тетрациклінового ряду мають здатність накопичуватись у кістках, викликаючи забарвлення та іноді гіпоплазію зубних тканин. Слід пам’ятати, що антибіотики цієї групи не слід призначати дітям до 8-річного віку, вагітним та годуючим матерям, а також пацієнтам із нирковою недостатністью (крім доксицикліну). Доксициклін, у порівнянні з тетрацикліном, має більшу біодоступність при внутрішньому застосуванні (яка, до речі, знижується при одночасному вживанні препаратів заліза), більш тривалий період напіввиведення (тому призначається 1–2 рази на добу) та краще переноситься. Приймання їжі, антацидів, препаратів кальцію та магнію не змінює абсорбцію доксицикліну (на відміну від тетрацикліну).
Не зменшують своїх позицій в Україні і аміноглікозиди — бактерицидні антибіотики, дія яких пов’язана з пригніченням синтезу внутришньоклітинного білка рібосомами бактерій. Існує три генерації аміноглікозидів (табл. 2).
Ця група антибактеріальних препаратів активна переважно щодо аеробної грам(–) флори сімейства Enterobacteriaceae, причому до амікацину можуть бути чутливими багато штамів стафілококів, стійких до аміноглікозидів інших генерацій. Як правило, анаероби резистентні. Стрептоміцин та канаміцин активні щодо мікобактерій туберкульозу, а гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин та амікацин — щодо Pseudomonas aeruginosa. Враховуючи стійкість пневмококів до аміноглікозидів, останні (у тому числі гентаміцин) не слід застосовувати для лікування позагоспітальної пневмонії. Треба враховувати, що активність аміноглікозидів знижується в умовах гіпоксії та ацидозу.
Антибіотики цієї групи практично не всмоктуються у ШКТ, однак за умов запальних захворювань травного тракту ймовірність абсорбції збільшується. Призначаючи аміноглікозиди, слід пам’ятати, що вони погано проникають у бронхо-легеневий секрет, ліквор, жовч та виводяться нирками, не метаболізуючись. Тому при нирковій недостатності можлива кумуляція препаратів, що потребує корекції доз.
Сумно відомими є тяжкі побічні ефекти аміноглікозидів — нефро- та ототоксичність, що частіше зустрічаються у дітей, осіб похилого віку та при вихідному порушенні функції нирок та слуху. Крім того, ці препарати можуть зменшувати нервово-м’язову передачу, отже, не повинні призначатися хворим на міастенію; небезпечним є їх використання на фоні і після введення міорелаксантів.
Найбільш популярним серед аміноглікозидів і тепер залишається гентаміцин, однак за останні 7 років його активність щодо грам(–) бактерій знизилася удвічі. Особливо це стосується захворювань сечостатевої системи. Взагалі ж, аміноглікозиди застосовуються при різноманітних інфекціях, у тому числі нозокоміальних, спричинених аеробною грам(–) мікрофлорою; а при підозрі на змішану етіологію — у поєднанні з b-лактамами та антианаеробними препаратами (метронідазолом, лінкозамідами). Гентаміцин доцільно використовувати також при бактеріальному ендокардиті (у комбінації з пеніциліном або ампіциліном). У всіх випадках розрахунок дози має проводитися з урахуванням маси тіла та віку пацієнта, функції нирок, локалізації та тяжкості інфекції.
Останнім часом все більшої популярності набувають антибіотики макролідного ряду. Така тенденція має кілька пояснень. Тривалий період найбільш уживаним у нашій країні залишався еритроміцин, який і був прототипом усіх природних та напівсинтетичних антибіотиків цього класу. Однак поява значної кількості еритроміцинрезистентних штамів пневмокока та необхідність внутрішньовенного введення препарату викликає зараз негативні нарікання на його адресу. Проте збільшення в останні роки етіологічної ролі внутрішньоклітинних патогенів, зростання їх резистентності до пеніцилінів та цефалоспоринів знов вивело препарати макролідного ряду на перші позиції, і зараз спостерігається відродження цієї групи у лікуванні інфекційно-запальних захворювань.
Макроліди поділяються на природні (першої генерації) — еритроміцин та напівсинтетичні (другої генерації) — кларитроміцин, спіроміцин, диритроміцин, азітроміцин, рокситроміцин, мідекаміцин тощо. Крім того, сучасні класифікації макролідів базуються на розмірах лактонного кільця та положенні замінників його вуглеводневих атомів. За цими показниками макроліди поділяють на 14-членні, 15-членні (азаліди) та 16-членні сполуки. Спектр дії макролідів подібний до дії бензилпеніциліну, тому вони використовуються за наявності алергії до останнього.
Поряд із відомими макролідами (еритроміцин, олеандоміцин) усе більшої ролі набувають макроліди нової генерації, що в останні роки складають ефективну альтернативу пеніцилінам та цефалоспоринам. Сучасні макроліди активні не лише проти збудників типової пневмонії (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), але і щодо збудників атипової пневмонії (Mycoplasma, Chlamidia, Legionella). Особливістю фармакокінетики цієї групи антибіотиків є здатність накопичуватись у тканинах (зокрема, паренхімі легень, слизовій бронхів тощо), трахеобронхіальному секреті. При цьому створюються високі концентрації препаратів в альвеолярних макрофагах та нейтрофілах. Безпечність макролідів нової генерації робить можливим їх застосування при алергії до бета-лактамів, а також у хворих, які приймають серцеві глікозиди та теофілін, оскільки, на відміну від еритроміцину, вони не змінюють концентрацію останніх у крові. Майже всі нові макроліди характеризуються низьким рівнем накопичення у кров’яному руслі. Винятком є лише рокситроміцин, що робить його препаратом вибору при лікуванні захворювань легень, які супроводжуються бактеріємією.
Ступінь проникнення антибіотиків у клітину вважається основною властивістю при лікуванні інфекцій із внутрішньоклітинною локалізацією збудника. Серед відомих на сьогоднішній день антибіотиків тільки макроліди та фторхінолони створюють у клітинах терапевтично високі концентрації. Здатність макролідів модифікувати функції макрофагів та нейтрофілів, а також їх антиоксидантні та протизапальні властивості знайшли застосування у так званих “небактеріальних” сферах, зокрема кардіології, ревматології.
Інша велика група антибіотиків, що на сьогодні стрімко виходить на провідні позиції, — це препарати фторхінолонового ряду. Фторхінолони — високоактивні синтетичні хіміотерапевтичні засоби широкого спектра дії. Нефторовані препарати класу хінолонів (нітроксолін, налідіксова кислота, оксолінієва кислота тощо) застосовуються в клініці з початку 60-х років, проте вони мають обмежений спектр дії (переважно щодо Enterobacteriacea), низьку біодоступність та призначаються для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та кишечника. Принципово нові сполуки вдалося отримати шляхом введення атома фтору у шосте положення молекули хіноліна. Наявність атома фтору (одного або декількох) визначає особливості антибактеріальної активності та фармакокінетичні властивості препаратів.
Хінолони поділяють на 4 генерації: нефторовані (І покоління) та фторхінолони (ІІ–IV покоління), основні представники яких представлені у таблиці 3.
Які ж саме властивості фторхінолонів дозволили їм надійно увійти до складу найбільш розповсюджених антибактеріальних засобів? По-перше, це унікальний серед антимікробних препаратів механізм дії — інгібування фермента бактеріальної клітини ДНК-гідрази та високий ступінь бактерицидної активності. По-друге, це широкий спектр антимікробної дії, який включає грам(–) та грам(+) аеробні бактерії (окремі препарати активні також щодо анаеробів), мікобактерії, хламідії, мікоплазми. Дуже важливим є факт невисокої частоти розвитку резистентності до фторхінолонів. Характерними для їх дії є позитивні особливості фармакокінетики (висока біодоступність, відмінне тканинне проникнення, пролонгована дія у більшості представників класу), відносно низька токсичність, добра переносимість та висока ефективність. Цитокінетичні властивості фторхінолонів та здатність проникати всередину клітини обумовлюють їх ефективність при хламідійній, микоплазмовій інфекції, мікобактеріозах тощо.
У багатьох клінічних котрольованих дослідженнях була показана висока ефективність цієї групи антибіотиків при інфекціях як госпітального, так і позалікарняного походження. Проте, препарати ІІ покоління доцільно застосовувати переважно при госпітальних інфекціях. Їх призначення при позагоспітальних інфекційних ураженнях дихальних шляхів обмежене внаслідок невисокої активності щодо головного збудника — S. pneumoniae.
На сьогодні найбільш дослідженими препаратами є ципрофлоксацин та офлоксацин, що застосовуються у клінічній практиці з 80-х років. Ципрофлоксацин діє на переважну більшість грам(–) та окремі грам(+) мікроорганізми. Серед грам(+) флори найбільш чутливі до нього стафілококи (крім метицилінрезистентних S. aureus). Він має досить високу активність щодо P. aeruginosa, подібну до найактивніших щодо цього мікроорганізма препаратів — цефтазидіму та меропенему. Наявність у ципрофлоксацида, а також офлоксацину та пефлоксацину двох лікарських форм дозволяє проводити “ступінчасту” терапію. При цьому слід пам’ятати, що у зв’язку з високою біодоступністю офлоксацину та пефлоксацину, дози цих препаратів при внутрішньовенному та пероральному застосуванні однакові. У ципрофлоксацину біодоступність нижча, тому при переході з парентерального введення та внутрішній прийом з метою підтримання терапевтичних концентрацій дозу слід збільшити приблизно вдвічі.
Препарати ІІІ та IV поколінь фторхінолонів характеризуються більш високою активністю щодо грам(+) мікроорганізмів і, перш за все, S. pneumoniae (грепафлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин), тому вони можуть призначатися при позалікарняних інфекціях дихальних шляхів. Висока активність цих препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій (гонорея, хламідіоз, мікоплазмоз) дозволяє з високою ефективністю застосовувати їх при захворюваннях, що передаються статевим шляхом. Окремі фторхінолони ІІІ та IV поколінь (тровафлоксацин, моксифлоксацин та клінафлоксацин), маючи широкий спектр дії, впливають також на анаеробну флору та метицилінрезистентні стафілококи. Враховуючи це, зазначені препарати у перспективі можуть стати засобами вибору для емпіричної терапії найбільш тяжких інфекцій — позагоспітальної пневмонії з тяжким перебігом, сепсису, змішаних аеробно-анаеробних інтраабдомінальних та ранових інфекцій, а також інфекцій у хворих із лихоманкою та нейтропенією.
Однак слід пам’ятати, і це зазначено в сучасних Американських та Європейських рекомендаціях з лікування позагоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів, що фторхінолони, навіть з антипневмококовою активністю, мають призначатися лише пацієнтам групи ризику, а не для емпіричної терапії у всіх хворих на бронхіт або пневмонію. У протилежному випадку можливий розвиток стійкості до антибіотиків реанімаційного резерву уже на рівні дільничої ланки медичної допомоги.
При призначенні фторхінолонів необхідно враховувати можливість їх фармакокінетичної взаємодії з іншими лікарськими засобами. Перш за все, цей ризик існує при пероральному прийомі препаратів. Такі засоби, як антациди, сукральфат, солі вісмута, кальцію, препарати заліза зменшують доступність фторхінолонів, що може призвести до зниження ефективності останніх. Деякі фторхінолони викликають підвищення концентрації теофіліна в крові, що характерно для ципрофлоксацину. Водночас офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин не змінюють фармакокінетику теофіліна. Виявлені у процесі терапії фторхінолонами небажані реакції у вигляді підвищення активності печінкових ферментів, шлунково-кишкових розладів, нейротоксичності, фототоксичності з’являються не часто, є зворотними та, як правило, зникають після відміни препаратів.
Отже, сучасний арсенал антибіотиків постійно поповнюється новими, ефективними та відносно безпечними представниками та навіть класами препаратів. Найбільш відчутний прогрес у створенні нових антибіотиків спостерігався на початку 80-х років, коли у клініці з’явилися цефалоспорини ІІІ покоління, фторхінолони, інгібіторзахищені пеніциліни, трохи пізніше — напівсинтетичні макроліди. Друга хвиля відкриттів у світі антибіотиків намітилася у середині 90-х, коли чітко сформувалася неухильна тенденції до зростання резистентності основних збудників госпітальної та позалікарняної інфекції, а також збільшення в етіологічній структурі грам(–) бактерій із множинною стійкістю до антибактеріальних засобів.
Серед останніх найбільше занепокоєння викликають штами окремих ентеробактерій, зокрема Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Proteus vulgaris, які продукують плазмідні бета-лактамази розширеного спектра (ESBL). Штами-продуценти ESBL не чутливі до цефалоспоринів ІІ, ІІІ, а іноді і IV покоління, а також стійкі до антипсевдомонадних пеніцилінів, аміноглікозидів, фторхінолонів. Найнадійнішим режимом терапії в даному випадку є карбапенеми — іміпенем та меропенем. Ці препарати добре зарекомендували себе у багаторічній практиці, однак їх недоліком є короткий період напіввиведення, що збільшує кратність застосування.
Перспективною розробкою останніх років вважається новий карбапенемовий антибіотик ертапенем, спектр активності якого відповідає іміпенему, та водночас препарат має тривалий період напівиведення і може призначатись один раз на добу. Надії у лікуванні позагоспітальних інфекцій, викликаних мультирезистентними штамами грам(–) бактерій, пов’язують також із впровадженням у клінічну практику нового інгібіторзахищеного
|
