Заместительная терапия при муковисцидозе. - Естествознание - Скачать бесплатно
Заместительная терапия при муковисцидозе.
Введение
«Если при поцелуе ребенка ощущается соль,
значит он скоро умрет».
Так писали в старых немецких книгах по медицине про детей
больных муковисцидозом.
Многие разделы теоретической и практической медицины, в той или иной мере
связанные с функционированием в норме и при патологии системы экзокринных органов
и тканей, достигли в последние десятилетия высокого уровня развития. Итогом
усиления интереса теоретиков и практиков к закономерностям экзосекреции стало
установление существенных деталей морфофункционального становления. В частности,
обнаружилась ее интеграция с деятельностью достаточно известной эндокринной
системой организма, тем более что во многих железах (поджелудочная, слюнные,
половые и др.) данные системы объединены не только функционально, но и
морфологически.
Особенности формирования экзокринной системы в антенатальном периоде
предопределяют не только множественные адаптационные реакции целостного организма,
но и характер патогенеза экзокринных заболеваний взрослого человека, а также могут
составить основу возможных нарушений обменных процессов. Достаточно упомянуть
экзокринную систему желудочно-кишечного тракта, в столь значительной степени
определяющей энергетический баланс организма, достаточное поступление пластических
материалов и т.д. Под пищеварением понимается сложный процесс трансформации, и
усвоения принятой пищи. В зависимости от происхождения ферментов пищеварение
различается на три типа (собственное, симбионтное и аутолитическое), из которых
собственное определяется экскреторной деятельностью желудочно-кишечного тракта и
является основным типом у высших животных. Синтез ферментов, необходимых для
собственного пищеварения осуществляется эпителиальными клетками, слюнными
железами, поджелудочной и железами кишечника.
Степень выраженности, как резервных возможностей, так и способности противостоять
патологическому влиянию экзокринных желез и системы в целом определяется
генетическими факторами и обстоятельствами, влияющими на дальнейшее развитие.
Расшифровка причины такой универсальной зкзокринопатии, как муковисцидоз
(кистофиброз поджелудочной железы) проведенной в рамках глобальной программы
"Геном человека", привела к установлению локализации и выделению в
чистом виде не только самого гена, ответственного за формирование конечного
продукта - секрета экзокринных клеток, но и белка, реализующего генетическую
информацию. Тем самым была убедительно продемонстрирована генетическая
детерминация и контроль экзосекреции.
Гораздо ранее была установлена роль экзогенных, алиментарных, инфекционных,
токсических и пр. факторов, способствующих нарушению функционирования, как
избирательных экзокринных желез, так и экзокринной системы в целом и приводящих к
обратимым, острым, а порой и необратимым, хроническим процессам в отдельных
экзокринных органах.
Однако сумма накопленных знаний в области изучения физиологии и патологии
экзокринной системы позволяет говорить о том, что в ближайшее время предстоит
выработка неких единых схем корригирующих воздействий. Естественно, этому должна
предшествовать определенная работа по систематизации наших знаний в области
внешней секреции.
С момента основополагающих фундаментальных работ по физиологии пищеварения была
начата разработка прикладных проблем, в частности проблемы фармакологической
компенсации недостаточной функции органов желудочно-кишечного тракта, особенно
экзокринной части поджелудочной железы, поскольку надежды на ее стимуляцию не
оправдались. Несмотря на все расширяющийся ассортимент ферментных препаратов для
заместительной терапии, проблема коррекции экзокринной недостаточности
поджелудочной железы и желез кишечника остается все еще нерешенной. Однако в
последние годы данная проблема была продвинута благодаря внедрению в клинику
нового поколения энзимных препаратов, одним из лучших из которых является Креон. В
данной работе мы представляем обзор литературы по заместительной терапии
интестинальными энзимами, а также собственные данные клинической апробации
препарата Креон у больных муковисцидозом.
Цель курсовой работы – определить значимость
ферментативных препаратов для лечения муковисцидоза.
Курсовая работа позволяет решить следующие задачи:
1. провести литературный поиск по основным разделам энзимологии;
2. провести квалифицированно экспериментальное исследование в области
энзимологии по выбранной теме;
3. определить какие ферментные препараты помогают при муковисцидозе.
1. Очерк эволюции развития экзокринной ткани
Для осуществления собственной жизнедеятельности любой
клетки организма и тех задач, которые предъявляет к ней целостный организм, данная
клетка должна поглощать некоторое множество различных веществ, включать их в свой
метаболизм и выделять во внеклеточную среду для дальнейших превращений продукты
анаболизма и(или) катаболизма. В любом случае процессу выведения этих продуктов,
названному экструзией [англ. extrusion выталкивание, выдавливание (Совр. словарь
иностранных слов)], предшествуют вполне определенные процессы. Однако согласно
традиции мы не будем отступать от терминологии, основанной на латинских корнях, и
будем использовать термин секреция (secretio отделение), означающий процесс
образования и выделения специализированными железами организма человека и животных
особых активных веществ. При этом подразумевается, что продукт, выработанный
железой, через выводной проток попадает в какую-либо полость организма или на его
поверхность называется секрет, а выработанный железой, не имеющей выводного
протока, а также некоторыми тканями, попадает прямо в кровь или лимфу называется
инкрет.
Для того чтобы ответить на вопрос, в чем общность и различие секреции и инкреции
необходимо рассмотреть вопрос формирования экзо- и эндокринной секреции в ходе
эволюции.
Согласно теории А.М. Уголева секреция как таковая возникла из неспецифической
экскреции, которая существовала на самых ранних стадиях эволюции живого как один
из общих элементов обмена веществ между вне- и внутриклеточными средами.
Необходимым условием такого обмена должна была быть возможность удаления клеткой
продуктов метаболизма, т.е. экскреция. Реализация этого привела к тому, что наряду
с продуктами катаболизма из клетки выделяются во внешнюю среду или интерклеточное
пространство некоторое большее или меньшее количество биологически активных
молекул (энзимов, гормонов, витаминов, медиаторов). На основе этой
"потери" полезного материала при соответствующих условиях и происходит
формирование секреторного процесса. С точки зрения полезности ход эволюции
закрепил повышенное содержание в составе секретов и инкретов достаточно
специфичных продуктов метаболизма клетки, необходимых для реализации
соответствующих функций особых множеств клеток, ставших в дальнейшем
соответствующими органами. Например, ряд клеток стали вырабатывать пищеварительные
ферменты, в то время как концентрация других веществ либо уменьшалась, либо
оставалась на прежнем уровне.
Качественно новым и весьма важным приобретением в процессе эволюции явилось
появление способности железистых клеток - гладулоцитов - к запасанию в них
некоторого количества секреторного продукта в форме секреторных гранул.
Следовательно, у соответствующей клетки появилась возможность активно и
незамедлительно выводить сколько-нибудь большое количество секрета в ответ на
стимуляцию экструзии. Дальнейшая эволюция отшлифовала этот процесс, создав в
клетке механизм одновременно и запасающей и транспортной функции: произошло
образование аппарата Гольджи в виде широко развитой сети плотно упакованных и
сплющенных цистерн, каждая из которых вобрала в себя различные наборы ферментов и
т.п. Таким образом, во-первых, клетка обезопасила себя от нежелательного
воздействия синтезируемых ею биологически весьма активных веществ. Во-вторых,
дифференпировка аппарата Гольджи дала возможность для созревания и депонирования
секрета. И, в третьих, возникновение избыточного продукта подвергалось уничтожению
в аппарате Гольджи ради придания более или менее стабильного уровня секреторного
процесса.
Таким образом, постепенно образовалась цепочка процессинга (метаболизма)
внешнесекреторного продукта, при котором был задействован основополагающий принцип
обратной связи. Существует общая закономерность прогрессивной эволюции
(олигомеризация), согласно которой происходит консолидация однородных рассеянных
клеток и их скоплений. Это положение в полной мере относится и к эволюции
экзокринных желез.
У высших животных произошло разделение желез на экзо- и эндокринные, причем
достаточно резко, в отличие от низших. С другой стороны, наряду с процессами
консолидации разрозненных однородных клеток, происходит и объединение этих клеток
в один орган - ассоциация. Так произошло с половыми железами, поджелудочной,
слюнными и др. Такое образование достаточно компактных желез, объединяющих в
единое целое экзо- и эндокринные части, создает предпосылки для больших вариаций
тонкой местной регуляции процессов секреции экзокринных частей этих органов, в том
числе с помощью паракринной секреции.
Эволюция экзогенной регуляции связана с эволюционными изменениями как нервной,
так и эндокринной систем, с одной стороны, и рецепторных аппаратов клеток - с
другой. Л.Г. Лейбсон предложил гипотезу о происхождении и эволюции рецепторов
клеток, согласно которой особые специфические белковые соединения, входящие в
липидный бислой плазматических мембран и других компонентов клеток, ставших в
дальнейшем играть роль рецепторов, возникли не зависимо от появления гормонов.
Рецепторные белки первоначально могли играть не рецепторную роль, а регулировать
комплекс физико-химических процессов в клетке. Весь ход эволюции с появлением
мутации изменили как сами рецепторы, так и гормоны и возникла их способность
связываться друг с другом. Таким образом, гормоны стали стимуляторами для
выполнения рецепторами их регуляторных функций.
Чаще всего гормоны характеризуются как вещества, действующие на отдаленные места
своей выработки - мишени, к которым они приносятся кровью - телекринная секреция.
Весьма трудно провести грань между типами инкреции, но принято отличать
паракринную секрецию, при которой биологичекий эффект достигается путем местной
диффузии или аутокринную, при которой действующие начала влияют на секретирующие
их клетки. И если эти типы секреции, а также экзосекреты являются синтезированными
в клетке продуктами, которые после выделения во вне не становятся структурными
компонентами окружающей ткани, то экскреты - это вещества, выделению которых не
предшествуют процессы внутриклеточного синтеза, и по существу являющиеся
продуктами катаболизма, а рекреты - выделенные клеткой неизмененные молекулы и
ионы.
В свою очередь секретирующие клетки различаются по типам. В тех случаях, когда
завершение процесса секреции сопровождается разрушением клетки, т.е. вся клетка в
конечном итоге превращается в аморфный секрет, принято говорить о голокриновой
секреции. Для организма человека это очень редкий тип секреции. Несколько более
часто встречается апокриновый тип, когда выделение конечного продукта
сопровождается отделением апикальной части клетки. Такой тип секреции, в
частности, характерен для потовых желез, локализованных в подмышечных впадинах и в
промежности. Наиболее часто в организме имеет место мерокриновый тип, при котором
отделения частей клетки вместе с секретом не происходит. Это определяет то
обстоятельство, что при мерокриновой секреции процессы синтеза и регенерации
происходят достаточно плавно, параллельно и непрерывно.
Итак, классические представления цитологии рисуют картину, согласно которой
секреторные белки синтезируются в соответствии с генетической информационной
программой клетки, передающейся через РНК от ДНК, на рибосомах, расположенных на
мембранах так называемого гранулярного эндогогазматического ретикулума (ГЭР).
Образующийся предшественник белка претерпевает соответствующие изменения
одновременно с перемещением к месту своей реализации. В частности, первоначально
предшественник белка перемещается во внутрь каналов или цистерн ГЭР, где он
подвергается некоторым преобразованиям, и затем транспортируется к цистернам и
мембранам аппарата Гольджи. В комплексе Гольджи происходит накопление секреторного
белка в конденсирующих вакуолях, которые постепенно уплотняются и преобразуются в
зрелые секреторные гранулы, подлежащие экструзии путем экзоцитоза. Обычно этот
процесс от начала синтеза до выделения готового продукта занимает в среднем 1 -
1,5 часа. На скорость выделения образовавшегося секрета влияют скорость слияния
мембран секреторных гранул с плазматической мембраной клетки, концентрационный
градиент (концентрация веществ внутри клеток и в просветах ацинусов и
протоков).
Важно подчеркнуть, что, вероятнее всего, сам гландулоцит способен избирать разные
пути оформления и выведения секрета в зависимости от типа и вида раздражителя, его
дозы и длительности воздействия. К тому же и все железистые клетки отличаются друг
от друга по характеру вырабатываемых субстратов белковых, мукополисахаридных,
водно-солевых. Все это находит отражение и в морфологическом строении
гландулоцитов. Однако описание этих отличий уже выходит за рамки данного
очерка.
2. Механизмы экзосекреции
Таким образом, при всех структурных и функциональных
различиях все секретирующие клетки имеют общее происхождение, механизмы
образования и внутриклеточной транспортировки секрета. Природа достаточно
консервативна, что применительно к экзокринным железам и органам свидетельствует о
единстве многих основополатающих механизмов. Следовательно, при кажущихся
крайностях в жизнедеятельности экзокрикных желез между ними лежит практически весь
спектр медицинских профессий - от педиатрии и терапии до урологии и
гинекологии.
Во многих органах организма с точки зрения экзокринологии эпителий разделяется на
преимущественно всасывательный, например кишечник, желчный пузырь и др., и
секретирующий, например поджелудочная, слюнные и др. железы. С другой стороны,
характер выделяемого секрета позволяет разделить железы внешней секреции на
неслизеобразующие, состав конечного продукта которых состоит в основном из
водноэлектролитного компонента (потовые, слезные, слюнные), и слизеобразующие,
секрет которых кроме водноэлектролитного содержит и иной субстрат - белковый,
мукопротеиновый, мукополисахаридный (поджелудочная, предстательная железы, железы
эпителия респираторного гракта и др.).
Таким образом, вполне обосновано, и тому имеется множество доказательств,
предположить сходство генеральных механизмов синтетических, транспортных и иных
процессов в экзокринных opганах и тканях.
Хотя до настоящего времени еще нет полного представления о путях транспорта и
выведения секрета из клеток, а специализация экзокринных клеток различна, тем не
менее, установлены некоторые общие механизмы экзосекреции. Как известно,
секреторный ответ возникает на внешний стимул "первичных мессенджеров"
(посредников) - нейротрансмиттеров, гормонов, метаболитов или подавляющее действие
каких-либо факторов. Секретогенные вещества, взаимодействуя с рецепторами мембран
ацинарных клеток индуцируют два функционально различных пути стимуляции - через
нервные и гормональные механизмы. Один из них включает активацию АЦ, которая
выполняет роль вторичного мессенджера, расположенного на внутренней стороне
мембраны, повышение уровня цАМФ в клетках и затем активацию цАМФ-зависимой от
протеинкиназы - фермента, состоящего из двух регуляторных и двух каталитических
субъединиц. Освобожденная каталитическая субъединица фосфорилирует белковый
субстрат и вызывает усиление секреции.
Другой механизм действует через мобилизацию пула внутриклеточного кальция. Весьма
значительную, если не главенствующую, роль в этом играет белок кальмодулин (КМ),
имеющий четыре связи с кальцием, и за счет этих связей переходящий в активное
состояние. Проникновение кальция в клетку может идти через АГФ-зависимые
кальциевые насосы. При повышении концентрации кальция он связывается с Са2+КМ, и
этот комплекс воздействует на Са-транспортирующий белок (носитель). Выходящий из
клетки натрий может обмениваться на кальций, который входит в нее.
Результаты физиологических исследований показали, что в регуляции деятельности
мукозных желез доминирует иннервация, имеющая холинергический и парасимпатический
характер. Однако это отнюдь не исключает участия в секреции симпатических
адренергических путей проведения нервных импульсов и, возможно, неадренргической
нехолинергическои иннервации.
Секретогенными веществами, запускающими механизм повышения цАМФ, являются
секретин и вазоактивный интестинальный пептид (ВИЛ), а вызывающими мобилизацию
клеточного кальция - хастрин и холецистокинин. И хотя начальные этапы инициации
секреции различны, в последующих фазах они взаимодействуют и аддитивный
окончательный эффект может быть большим, чем простая сумма двух взаимодействий
Секреторная активность потовых, слюнных, слезных, бронхиальных и других эккриновых
желез находится под влиянием не только адренергической и холинергической систем,
но и иннервации пептидными волокнами.
Эффект стимуляции мукозных желез, аналогичный симпатической нервной, был получен
in vitro при воздействии на железы агонистами α-адренорецепторов.
Гистологические исследования показали, что нервы, содержащие катехоламины,
располагаются как между ацинусами, так и в самих ацинусах между гландулоцитами.
Нервные волокна, содержащие мелкие зернистые пузырьки, по характеру своему
являются адренергическими и у человека располагаются вблизи гландулоцитов. Кроме
того, способностью ускорять железистую секрецию обладает и вазоактивный
интестинальный пептид (ВИЛ) и, вероятно, так называемая субстанция Р. Все
вышесказанное характеризует автономный контроль секреции слизи гландулоцитами.
Роль гормонов как мощных и универсальных регуляторов жизнедеятельности клетки
изучена достаточно подробно. В частности, в последние годы было показано, что
пролактин (ПЛ) регулирует резорбцию хлора в экзокринных железах. Пролактин
представлен в гранулах так называемой диффузной эпителиальной эндокринной системы
(DEE) клеток секреторного кольца человеческих потовых клеток. Пептиды и другие
гормоны, секретированные паракринно или аутокринно в клетках DEE участвуют в
регуляции локальной клеточной активности. Вероятно ПЛ модулирует концентрацию
хлора в секрете через реабсорбцию соли в протоках на люминальной мембране. Кроме
того, ПЛ может ингибировать активность фосфолипазы А2 и освобождение арахидоновой
кислоты.
Гораздо менее исследовано влияние некоторых других медиаторов. В частности,
экспериментально установлено, что ацинарные клетки имеют рецепторы к
простагландинам и Pg-опосредованный эффект реализуется в подавлении
ферментообразования экзокринными клетками.
Образование секрета складывается из двух процессов секреции электролитов,
выраженных, однако в различных железах в неодинаковой степени. Например,
изотонический, богатый Сl- секрет ацинарных клеток поджелудочной железы,
стимулированный ацетилхолином, холецистокинином, в разных пропорциях смешивается с
изотоническим секретом, богатым НСО3, образующимся в эпителии протоков в ответ на
секретин и ВИЛ.
Доля обогащенного Сl- секрета в общей секреции у человека невелика. В ответ на
стимуляцию м-холинорецепторов и в меньшей степени а-адренорецепторов секрет
ацинарных клеток поджелудочной железы по Сl- составу подобен плазме. Между тем,
секреция опосредована переносчиками Na+/ Сl- и Na+/H+ или их эквивалентами. Это
становится тем более понятно, если учесть, что движение ионов не есть самоцель, а
необходимо для перемещения определенного, физиологически оправданного в данное
время и при данных обстоятельствах, количества жидкости.
Законы термодинамики допускают не только чресклеточное, но и межклеточное
перемещение жидкости. Однако ответ становится очевидным в пользу чресклеточного
перемещения воды при самой постановке вопроса: могут ли быть соединительные
межклеточные комплексы и структуры способны пропустить большое количество жидкости
и не допустить при этом ощутимой для целостного организма потери выделяющихся
ионов?
В свою очередь понимание единых механизмов секреции позволяет представить те
механизмы полома, которые возникают при целом ряде патологических состояний и
заболеваний, и на этой основе приступить к разработке и применению в практической
деятельности ряда терапевтических комплексов.
2.1. Секреция поджелудочной железы
Одним из наиболее массивных экзокринных органов является
поджелудочная железа, которая, кроме того, секретирует и ряд гормонов, в частности
инсулин. Гормоны поджелудочной железы секретируются α-, β- и
δ-клетками островков Лангерганса и в основном регулируют углеводный обмен в
организме. Островки Лангерганса расположены среди клеток железистой паренхимы,
составляющих основную массу железы.
У человека поджелудочная железа за сутки выделяет около 1,5-2 литров сока, что
означает продукцию железой массой 80-100 г 20 мл на 1 г массы в сутки. Столь
высокая производительность почти не имеет равных в организме человека.
Панкреатический сок представляет собой сложное образование [бесцветная
изоосмотичная плазме крови жидкость щелочной реакции (рН 7,8-8,4), без запаха и с
удельным весом 1007-1009], которое достаточно условно можно разделить на два
компонента. Во-первых, это его главная составляющая - органические вещества в
основном белкового происхождения, наиболее важными из которых являются
пищеварительные ферменты: протеазы, липаза, амилаза, в общей сложности до 12
ферментов. Из 6-8 пищеварительных ферментов, ежедневно выделяемых в
желудочно-кишечный тракт человека, 4-5 г вырабатывается поджелудочной железой.
Во-вторых, это водоэлектролитный компонент, содержащий в числе прочих бикарбонаты,
микроэлементы, а также слизь. Образование панкреатического секрета является суммой
двух процессов секреции электролитов. Изотонический, богатый С1- секрет,
образующийся, по-видимому, в ацинарных клетках и высвобождающийся под действием
ацетилхолина и холецистокинина-панкреозимина, в различных пропорциях смешивается с
изотоническим секретом, богатым НСО3, который, вероятно, образуется в эпителии
протоков в ответ на секретин и ВИЛ. Доля обогащенного С1- секрета ацинарных клеток
в общей секреции у человека минимальна.
В постнатальном периоде поджелудочная железа начинает особенно интенсивно
развиваться в периоде от 6 мес до 2 лет, что обусловлено качественным и
количественным изменением питания. В ответ на введение секретина поджелудочная
железа отвечает увеличением всех ферментов у детей старше 2-х лет. Однако развитие
железы продолжается и в более старшем возрасте, что прослеживается морфологически
в постепенном появлении бугристости и стирании границ между дольками.
Паренхима поджелудочной железы представляет собой отдельные трубчато-альвеолярные
дольки, состоящие из эпителиальных клеток, секретирующих панкреатический сок.
Структурная единица паренхимы железы - ацинус - состоит из 8-12 ацинарных клеток,
нескольких центроацинарных клеток, межклеточных секреторных капилляров и
внутридолькового протока. Ацинарные клетки поджелудочной железы имеют форму
усеченного конуса с широким основанием и содержат 22% грубого шероховатого
ретикулума, митохондрии составляют около 8%, зимогенные гранулы - 6,4% и
конденсированные вакуоли - 0,7%. В секреторных клетках различают исчерченный
наружный пояс и внутренний зернистый. Таким образом, морфология секреторных клеток
поджелудочной железы типична для клеток, вырабатывающих белковый секрет. Н.К.
Пермяков и соавт. выделяют пять фаз секреторного цикла, развертывающегося на
определенных территориях клетки:
v поступление веществ (капилляры, базальные и цитоплазматические мембраны);
v синтез первичного секрета (рибосом, шероховатый ретикулум);
v созревание секрета (комплекс Гольджи);
v накопление секрета (околоядерная зона, апикальные отделы);
v выделение секрета (апикальные цитомембраны, тонофибриллы)
Экзокринный аппарат поджелудочной железы относится к железам с мерокриновой
секрецией, при котором зрелые гранулы зимогена вступают в тесный контакт с
апикальной мембраной клетки.
Образуемый ацинарными клетками сок гипотоничен, поэтому транспорт воды в просвет
протоковой системы происходит пассивно, под влиянием осмотического давления, сок,
вытекающий из Фатерова соска в кишку, изотоничен. Выводящие протоки железы,
постепенно сливающиеся в основной выводной проток, выстланы кубическим эпителием.
Кроме того, в слизистой оболочке протоков содержатся бокаловидные клетки,
выделяющие слизь, а также клетки, вырабатывающие белковый секрет. И если главной
функцией ацинарных клеток является синтез и секреция разнообразных пищеварительных
ферментов, то функция клеток протоковой системы - это продукция секрета, богатой
бикарбонатами жидкости, необходимой для нейтрализации желудочной кислоты в
кишечнике.
Нейрогуморальная и гормональная регуляция секреции поджелудочной железы
происходит по дуодено-панкреатической оси по принципу обратной связи -
универсального механизма многих висцеральных функций организма. Таковая регуляция
внешнесекреторной секреции поджелудочной железы заключается в выделении под
влиянием соляной кислоты желудка клетками двенадцатиперстной кишки и верхних
отделов тонкой кишки гормонов панкреозимина и секретина. Секретин стимулирует
гидрогенетическую функцию, повышает общую секрецию и содержание бикарбонатов.
Учитывая тесное взаимодействие секретина с желудочной кислотой, секретин действует
наиболее эффективно натощак и в поздней фазе пищеварения, так как именно в это
время в двенадцатиперстную кишку поступает наибольшее количество забуференной
кислоты. Аналогичным действием на секрецию бикарбонатов, хотя и меньшей степени,
чем секретин, обладает и ВИЛ. Панкреозимин обладает экболитическим действием:
активизирует ферментообразовательную функцию ацинозных клеток. Холецистокинину
приписывают самые разнообразные эффекты, включая трофическое влияние на
поджелудочную железу и регуляцию аппетита, но наиболее точно установлена его роль
как стимулятора секреция панкреатических ферментов.
Бомбезин способен оказывать стимулирующее влияние на секрецию белка железой. С
другой стороны тормозящим действием на экзосекрецию поджелудочной железы обладают
панкреатический полипептид, соматостатин, энкефалин, нейротензин.
Амилолитическое действие поджелудочной железы обусловлено секрецией α- и
β-амилазы, мальтазы, лактазы, инвертазы. Секреция амилазы у плода практически
отсутствует. После рождения амилаза секретируется ферментативно активной и к
возрасту 1 года ее уровень в двенадцатиперстной кишке составляет только половину
уровня взрослого человека. При оптимуме ее действия при рН 6,7-7,0 амилаза
расщепляет основные углеводные компоненты пищи - сахар и крахмал в
двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника до моносахаров.
У новорожденных детей определяется низкий уровень активности панкреатической
липазы, что является результатом ограниченного биосинтеза или сниженной секреции.
Этот факт частично объясняет неполное всасывание липидов и частую стеаторею у
детей раннего возраста. Однако к возрасту 1 года концентрация липазы резко
увеличивается и превышает уровень взрослых в 2,5 раза. Липаза выделяется в
неактивном состоянии, активируется желчными кислотами и действует в оптимуме рН
7,0-8,6. Кроме липазы липолитический комплекс панкреатического сока включает
фосфолипазу А и холестеролэстеразу. Основное их физиологическое действие -
расщепление нейтрального жира до глицерина и жирных кислот.
Протеазы панкреатического сока представлены целым рядом специализированных
энзимов: трипсин, химотрипсин, комплекс эрипсина, карбопетидаза, карбонатная
оксипептидаза, коллагеназа, эластаза и др. У новорожденных детей хорошая
всасываемость и переваривание белков обеспечивается экзо- и эндопептидазами, тем
более что уровень химотрипсина у них составляет 50-60% от уровня детей старше 2-х
лет, карбопептидазы В - 15-20%, а трипсина - 90-100%. Протеолитические ферменты
выделяются в кишечник в неактивном состоянии, что имеет большое биологическое
значение поскольку амилаза и липаза представляют собой, как и все энзимы, белки.
Вследствие этого присутствие их в одном растворе с протеазами могло бы привести к
их разрушению еще в месте образования - в ацинусах поджелудочной железы.
Протеолитические ферменты активируются в двенадцатиперстной кишке дуоденазой,
энтерокиназой, обеспечивающими ощелачивание и расщепление кислой смеси протеозов,
пептонов и частично неизмененного белка до пептидов и аминокислот.
Каждая ацинарная клетка поджелудочной железы способна производить все
вырабатываемые железой энзимы. При этом используется универсальный принцип
клеточного "конвейера", заключающегося во взаимозаменяемости отдельных
клеточных элементов. Этому способствует асинхронная деятельность ацинарных клеток
в пределах одного ацинуса и группы ацинусов.
Поджелудочная железа обладает хорошими компенсаторными возможностями. Достаточно
сказать, что для полного переваривания жиров достаточно 2/3 паренхимы железы,
белков - 1/2, углеводов - 1/10, а для достаточного переваривания - значительно
меньшей части ее. Основные клинические проявления экскреторной недостаточности
поджелудочной железы (стеаторея и креаторея) возникают при дефиците протеаз и
липазы более 90%.
Практикующему врачу нередко приходится иметь дело с патологией экзокринной части
поджелудочной железы. Причем недостаточность внешнесекреторной функции может быть
первичной или вторичной. Наиболее выраженным проявлением экзокринной
недостаточности поджелудочной железы является уменьшение или полное отсутствие
секреции ферментов, а также такое нарушение реологии секрета, при котором при
нормальном синтезе пищеварительных энзимов вследствие диспории они не достигают
места своей реализации. Вследствие этого изменяется процесс пищеварения и
нарушается нормальное усвоение питательных веществ.
2.2. Энтеральная секреция
Отвечая задачам переваривания и всасывания пищи, слизистая
оболочка кишечника обладает целым набором специализированных клеток, имеющих
несомненные признаки экзокринной секреции. Вообще говоря, о слизистой оболочке,
трудно провести грань между собственно экзокринными клетками и железами и
клетками, не имеющими таковых признаков.
В слизистой двенадцатиперстной кишки пищеварительный сок вырабатывается
трубчато-апинозными бруннеровскими железами. Бруннеровские железы выделяют густую
бесцветную жидкость слабощелочной реакции, содержащую муцин и пепсиноподобный
ферменг, активирующийся соляной кислотой. Кроме того, обволакивая слизистую
двенадцатиперстной кишки густым секретом, сок бруннеровских желез выполняет
защитную роль.
Слизистая оболочка кишечника густо покрыта ворсинками, между которыми
располагаются кишечные (либеркюновы) железы или крипты, вырабатывающие кишечный
сок. На дне либеркюновых желез находятся панетовские клетки, в цитоплазме которых
содержатся секреторные гранулы. В отличие от взрослых, у детей железы Панета
содержатся не только в тонкой, но и в толстой кишке. Кишечный сок содержит большое
количество пищеварительных ферментов и мукопротеины. В криптах толстой кишки
содержатся бокаловидные клетки, продуцирующие необходимую для увлажнения слизистой
оболочки и образования кала слизь.
Согласно экскреторной теории А.М. Уголева внеклеточное пищеварение делится на
полостное, или дистантное, и пристеночное, или контактное. Секреция желез
желудочно-кишечного тракта обеспечивает, прежде всего, полостное пищеварение, а
образование ферментного слоя на апикальных мембранах энтероцитов можно представить
как эволюцию морфостатической экскреции. Пристеночное пищеварение осуществляется
собственно кишечными ферментами, фиксированными на мембранах микроворсинок. Данный
тип пищеварения наиболее характерен для тонкого кишечника. Над апикальными
мембранами энтероцитов расположена зона гликокаликса, образованная
мукополисахаридными нитями. Наличие кишечных ферментов в гликокаликсе увеличивает
поверхность пристеночного пищеварения. Над гликокаликсом расположен непрерывно
сменяемый слой слизи, также являющийся продуктом секреции и богатый ферментами.
Сложность регуляции внешнесекреторной деятельности кишечника в полной мере
соответствует многообразием секретируемых ею веществ. Состояние транспорта
жидкости регулируется содержанием внутриклеточного кальция в цитозоле
энтероцитов.
Существенное влияние на секрецию оказывают уровни паракринных инкретов (гормонов)
желудочно-кишечного тракта. Так, гастральный ингибирующий пептид, энтероглюкагон и
ВИЛ усиливают секрецию тонкой кишки. Из найденных в экстрактах кишки факторах, не
идентифицированных как гормоны, дуокринин и энтерокринин обладают стимулирующимм
эффектом, в частности на бруннеровы железы.
Спектр заболеваний слизистой кишечника, протекающих с поражением секретирующих
желез, весьма обширен. А. В. Фролькис весь комплекс тонкокишечных расстройств, все
его интестиналъные и экстраинтестинальные проявления, предлагает обозначать
термином "энтеральная недостаточность". Тех, кого интересуют вопросы
патологии тонкой кишки, мы отсылаем к монографии автора с аналогичным названием. В
рамках данного издания скажем только, что практически вся патология кишечника
нуждается в той или иной степени в заместительной терапии ферментами.
3. Показания к заместительной терапии ферментами. Oсложнения.
Показаниям для заместительной ферментной терапии являются
заболевания, протекающие с полной или частичной недостаточностью поджелудочной
железы и желез кишечника (Табл.1.)
Представления о возможном снижении функциональной активности поджелудочной железы
при длительном приеме энзимных препаратов, иногда распространенные как среди
пациентов, так и среди врачей, не имеют под собой никакой научной основы и потому
выдерживают критики. Напротив, преждевременное прекращение препарата может
устранить достигнутый терапевтический эффект, поэтому симптомы болезни
возобновляются.
Другая возможная ошибка, подстерегающая интерниста, назначающего заместительную
терапию ферментами, заключается в выборе дозы препарата. В самом общем виде
рекомендацию относительно дозировки энзимов можно сформулировать следующим
образом: доза препарата должна выбираться строго индивидуально, сообразно степени
зкзокринной недостаточности пищеварительного тракта у конкретного больного под
контролем клинических и параклинических признаков. И, тем не менее, рекомендуемая
средняя доза назначается из расчета 8000-10000 FIP.u. липазы/кг массы тела (об
активности ферментов в препаратах см. ниже).
Длительное применение заместительной терапии ферментами, особенно в высоких дозах
в ряде случаев может приводить к осложнениям. Наиболее серьезным является
стриктура толстой кишки. Причина развития стриктуры заключается в длительном
использовании высокоактивных средств с содержанием липазы свыше 20000 FEP.u. При
этом избыток ферментов неблагоприятным образом воздействует на слизистую толстого
кишечника, приводя к стойким морфологическим изменениям. Справедливости ради
следует сказать, что современное поколение ферментов типа Креон лишено данного
осложнения.
Другим осложнением, также связанным с высокой дозой ферментов, является развитие
гиперурикоземии и в связи с этим проявления артроиатии. Данное осложнение также не
отмечается при назначении новейшей генерации ферментных препаратов.
4. Объекты исследования
История заместительной энзимной терапии официнальными
препаратами началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в
виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки, низкая эффективность
вследствие инактивации энзимов кислым желудочным соком, необходимость
использования высоких доз, органолептические свойства и др Е. di Magno и соавт.
(1977) установили, что при приеме панкреатина только 22% трипсина и 8% липазы
достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса.
Следующим поколением панкреатических ферментов явились препараты, в которых
действующее начало было покрыто системой оболочек (Панзинорм, Фестал, Дигестал и
др). Однако их применение также вскоре обнаружило вышеуказанные недостатки и,
кроме того, в каждой таблетке или драже появился балласт, что привело к
значительному увеличению объема таблетки (более 3 мм) и к существенному
ограничению для использования данных средств в педиатрической практике поскольку
обломки таблетки травмировали слизистую, а основная часть препарата - ферменты -
инактивировались желудочным содержимым. Инактивация панкреатических ферментов
кислым желудочным соком привела к необходимости одновременного назначения
антисекреторных препаратов - Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, ингибиторов
протоновой помпы и других антацидов.
В последующей генерации энзимных средств эти недостатки удалось преодолеть путем
резкого уменьшения объема таблетки (в среднем от 1,2 до 2,0 мм), повышения
кислотоустойчивости за счет покрытия действующего начала тонкими полимерными
пленками. Первым препаратом данной генерации стал предложенная в середине 70-х
годов Панкреаза. Позднее появились Кreon, Prolipase, Cotazym, Ultrasa, Protilase,
Панцитрат и др. При этом были на рынок были предложены вариации данных препаратов
с различной активностью - от 4000 до 40000 FIP u. липазы. Учитывая достаточно
большой ассортимент энзимных препаратов, поставляемых различными фирмами врачу
необходимо ориентироваться в оценке активности, выражаемой в европейских и
североамериканских единицах. В табл. 2. представлены такие единицы и соотношение
между ними.
Обилие препаратов подвигнуло многих исследователей на сравнительные исследования
в клинике. Так, M. Otte et al. (1987) сравнивая 14 препаратов пришли к выводу, что
лишь 3 из них сохраняют высокую активность в течение 120 минут инкубации при рН
6,6. При этом наиболее предпочтительным средством оказался Кreon. Сопоставление
активности Кreon и Prolipase показало преимущества первого: более высокий процент
высвобождения липазы при инкубации при рН 5,6 (85,9 и 14,4%); более высокий
коэффициент всасывания жира (89,98 и 88,95%) и коэффициент всасывания азота (86,09
и 84,75%).
Кreon является микросферической формой панкреатина из поджелудочной железы
свиньи, оптимально сбалансированный по составу липазы, амилазы и протеаз.
Микросферы Кreon имеют защитное кислотоустойчивое покрытие, устойчивое к агрессии
желудочного сока и заключены в желатиновую капсулу.
Все это позволило добиться создания высокой дозы ферментов вследствие
равномерного распределения энзимов в двенадцатиперстной и тонкой кишке и
растворения полимерной пленки только в оптимуме рН >5,5. Таким образом, удалось
соблюсти стандартные требования, предъявляемые к фармакологическим препаратам,
включающие:
v нетоксичность,
v хорошую переносимость,
v отсутствие существенных побочных эффектов,
v оптимум действия в интервале рН 5-7,
v устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз,
v содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов,
oбеспечивающих расщепление нутриентов,
v сроки хранения препаратов.
Вместе с тем это позволило использовать данные средства, как у взрослых, так и у
детей любой возрастной группы.
При лечении Креоном сохраняется трофическая функция холецистокинина. Как удалось
установить, протеиназы Pseudomonas aeruginosa не оказывают ингибирующего действием
на ферменты Креона, а применение данного средства существенно не влияет ни на
уровень ингибиторов протеаз (α1-ингибитор протеаз и α2-макроглобулин),
ни на прирост специфических антител в крови с негативным эффектом для
пациентов.
Как указывалось выше Кгеоn лишен такого осложнения, как стриктура толстой кишки.
Кроме того, назначение Креона повышает уровень жирорастворимых витаминов в
организме.
Помимо гидролитического действия (и благодаря нему) панкреатические ферменты
могут купировать болевой синдром, что иллюстрирует рис. 1. Следует указать, что
назначение экстрактов панкреатических энзимов необходимо проводить строго
индивидуально и доза препарата должна соответствовать степени внешнесекреторной
недостаточности железы в отличие от традиционных средневозрастных доз.
Клинический опыт применения Креона обнаружил его аналгезирующее действие,
частично за счет того, что панкреатические экстракты активируют опиоидные пептиды,
частично за счет способности трипсина снижать уровень холецистокинина в плазме
крови.
В последнее время специалистами компании SOLVAY PHARMA созданы новые современные
формы ферментных препаратов поджелудочной железы, содержащие минимикросферы (Креон
10000 и Креон 25000), которые считаются препаратами первого выбора в ферментной
терапии. При новом процессе производства стало возможным значительно уменьшить
размер желатиновой капсулы. Так, размер капсулы препарата Креон 10000, содержащей
минимикросферы, в два раза меньше размера капсулы Креон, которая содержит
микросферы. Новые формы препарата Креон 10000 и Креон 25000 отвечают всем
требованиям, предъявляемым к современному ферментному препарату.
Состав ферментов в физиологической пропорции. Креон 10000 содержит 150 мг
панкреатина, что соответствует 8 000 М.ед амилазы, 10 000 М.ед липазы и 600 М.ед
протеаз. Креон 25000 содержит 300 мг панкреатина, что соответствует 18 000 М.ед
амилазы, 25 000 М.ед липазы и 10 000 М.ед протеаз.
Кислотоустойчивость
Обеспечивается в препаратах Креон 10000 и Креон 25000 благодаря наличию очень
эффективной кислотоустойчивой и растворимой в кишечнике оболочки, покрывающей
минимикросферы.
Равномерное перемешивание с пищей и одновременный пассаж ее через привратник в
двенадцатиперстную кишку. Благодаря новой технологии удалось уменьшить размеры
минимикросфер до диаметра
|
